2000年代中盤から2010年代前半にかけて、堀北真希は名実ともに日本のドラマ界の頂点に君臨しました。その名を全国区へ押し上げた決定打が、2005年放送のドラマ『野ブタ。をプロデュース』(日本テレビ系)です。いじめられっ子の転校生・小谷信子(野ブタ)役を演じ、暗闇から少しずつ心を開いていく繊細な心理描写を熱演。亀梨和也と山下智久による主題歌『青春アミーゴ』がミリオンセラーを記録する中、作品の核として圧倒的な支持を獲得しました。
さらに2007年には、フジテレビ系火曜9時枠のドラマ『花ざかりの君たちへ〜イケメン♂パラダイス〜』で主演・芦屋瑞稀役を担当。役作りのためにトレードマークだったロングヘアをばっさりと切り落とし、ボーイッシュな堀北真希 ショートカットを披露しました。この男装ヒロイン姿は男女問わず爆発的な人気を博し、最高視聴率21.0%(ビデオリサーチ調べ・関東地区)を叩き出す大ヒットを記録。彼女のショートヘアは当時のティーンの間で一大トレンドとなりました。
その後も大河ドラマ『篤姫』(2008年・皇女和宮役)や映画『白夜行』(2011年・唐沢雪穂役)など、清純派にとどまらない複雑な役柄へ挑戦を続け、2012年には朝ドラ『梅ちゃん先生』で期間平均視聴率20.7%を記録。同年の『第63回NHK紅白歌合戦』では紅組司会を務め、日本のトップ女優としての地位を完全に不動のものとしました。