ドラマ『海月姫』の物語の核となるのは、男子禁制のレトロアパート「天水館（あまみずかん）」に暮らすクラゲオタク少女・倉下月海と、大物政治家の異母兄弟である鯉淵蔵之介・鯉淵修が織りなす奇妙な三角関係です。
主人公の倉下月海を演じた芳根京子さんは、2016年度後期のNHK連続テレビ小説『べっぴんさん』でヒロインを務めた直後の月9初主演でした。三つ編み・メガネ・スウェット姿で人見知りと挙動不審さを極限まで表現しつつ、蔵之介のメイクによって劇的な変身を遂げる月海の二面性を、見事な表現力で演じ分けています。制作発表会見で芳根さんは「月海のオタク特有の早口や挙動を体に馴染ませるため、日常から姿勢や歩き方を意識した」と語っており、その役作りへの執念が画面越しにも伝わりました。
一方、月海を取り巻く鯉淵兄弟の配役も絶妙な対比を描き出しました。女装を武器に自分らしく生きる兄・鯉淵蔵之介を瀬戸康史さんが、超真面目で女性経験ゼロのエリート秘書である弟・鯉淵修を工藤阿須加さんが熱演。月海をプロデュースしながら次第に恋心を自覚していく蔵之介の葛藤と、すっぴんの月海には気づかず変身後の月海に一目惚れしてしまう修の不器用な純情が交錯し、王道のラブコメディとしての推進力を生み出しました。
さらに脇を固める布陣として、鯉淵兄弟の父で大物政治家の鯉淵慶一郎役に北大路欣也さん、鯉淵家の専属運転手でベンツを異常に愛する花森よしお役に要潤さん、天水館の再開発を企む冷徹なデベロッパー・稲荷翔子役に泉里香さんを配置。実力派俳優たちがシリアスとコメディのバランスを絶妙にコントロールし、重厚感のある世界観を支えました。
