両雄の死は、いずれも歴史の転換点となりました。その早すぎる死因については、近年の古文書分析と歴史医学の観点から詳細な検証が行われています。
武田信玄の死因：西上作戦の途上で倒れた「宿痾」の正体
1573年（元亀4年）4月、三方ヶ原の戦いで徳川・織田連合軍を粉砕し、上洛への道を突き進んでいた最中、信玄は信濃国駒場（長野県阿智村）で53歳の生涯を閉じました。
死因については古くから労咳（結核）や胃癌（当時の表現で反胃）、あるいは進行性の肝疾患など複数の説が存在します。信玄の手紙には以前から持病の悪化や喀血、激しい胃痛に苦しめられていた様子が生々しく記されており、長期にわたる内臓疾患の悪化による病死であったことがほぼ確実視されています。
上杉謙信の死因：過度な塩分と飲酒が招いた脳卒中
1578年（天正6年）3月、織田信長を討つべく大規模な遠征軍を動員していた矢先、謙信は春日山城の厠（トイレ）で突如倒れ、意識不明のまま49歳で急逝しました。
謙信は大の酒好きで知られ、酒の肴として梅干しや塩辛い味噌、塩漬けの魚を好んだと伝えられます。寒冷な越後の冬、強度の高血圧状態にあった謙信が急激な温度変化にさらされたことで、高血圧性脳出血（脳卒中）を発症したというのが現代医学における極めて有力な見解です。
この二人の急逝は、残された組織の命運を大きく揺るがしました。信玄亡き後の武田家は勝頼が跡を継ぐも長篠の戦いで大敗を喫し、謙信亡き後の上杉家は後継者を指名していなかったことから「御館の乱」という凄惨な内乱を引き起こし、両家ともに織田信長の台頭を許す結果となりました。
