PUFFYの挑戦は、国内だけに留まらなかった。2000年代初頭、彼女たちはアメリカツアーを成功させ、北米の音楽ファンを魅了する。さらに2004年には、アニメーション専門チャンネル「カートゥーン ネットワーク」にて、2人を主人公にしたアニメ『Hi Hi Puffy AmiYumi』が全米で放送開始。これが世界110カ国以上で放映される大ヒットを記録する。
当時、日本のアーティストがアメリカのメインストリームでアニメの冠番組を持つなど、前代未聞の快挙だった。言葉の壁をあっさりと越え、カートゥーンのキャラクターとして世界中の子供たちに愛された経験は、現在のJ-POP海外進出の先鞭をつけたと言っても過言ではない。ポップで少しキッチュな「Ami」のキャラクターは、世界中にファンベースを築くこととなった。
