医療機関で薬を処方されたにもかかわらず熱が下がらないと、「薬の選択を誤ったのではないか」「処方薬が効かない体質なのではないか」という疑念を抱きがちです。しかし、抗インフルエンザウイルス薬の作用機序と薬理動態を正しく理解すると、4日目における発熱のメカニズムが客観的に見えてきます。
ノイラミニダーゼ阻害薬であるタミフル（一般名：オセルタミビル）に関して、タミフルが効かない原因と経緯を臨床的に検証すると、最も多い要因は「服薬タイミングの遅れ」です。日本感染症学会のガイドラインが明記している通り、抗ウイルス薬はウイルスが細胞から遊離して増殖するのをブロックする薬剤であり、すでに増殖しきったウイルスを直接死滅させる作用はありません。そのため、発症から48時間を経過した後の服用開始では、ウイルスの自然減少速度と大差がなくなり、劇的な解熱効果を実感しにくくなります。また、極めて稀ではあるものの、アミノ酸変異（H275Y変異など）によってタミフルに対する感受性が低下した耐性株への感染例も報告されています。
一方、キャップ依存性エンドヌクレアーゼ阻害薬であるゾフルーザ（一般名：バロキサビル マルボキシル）を内服したにもかかわらず発熱が持続するケースでは、ゾフルーザ熱下がらない対処法として慌てて別の抗ウイルス薬を追加服用することは原則として禁忌です。ゾフルーザは単回投与で血中濃度が長時間維持される特性を持ちますが、服用直後にウイルス量が激減しても、すでに放出された炎症性メディエーターの影響で体温が下がるまでに24〜36時間程度のタイムラグが生じます。焦って市販薬を自己判断で併用するのではなく、十分な水分補給と物理的なクーリング（腋窩や鼠径部の冷却）を行いながら、バイタルサインの推移を注視することが基本的な医療手順となります。
日常診療で最も多用される解熱剤カロナール効かないときの注意点についても、正しい知識の共有が不可欠です。カロナール（一般名：アセトアミノフェン）は中枢神経系に作用して解熱を促す極めて安全性の高い薬剤ですが、その薬効は「体温を平熱の36度台に戻す」ことではなく、「体温を0.5〜1.5度程度一時的に下げて全身の消耗を和らげる」ことにあります。したがって、39.5度の熱が38.2度までしか下がらないのは薬理学的に正常な反応であり、効いていないわけではありません。効果がないと誤認して規定量を超えて過剰投与したり、小児に対して重篤な肝障害やライ症候群、脳症悪化のリスクがある非ステロイド性抗炎症薬（アスピリンやジクロフェナク、メフェナム酸など）を自己判断で与えたりすることは絶対に避ける必要があります。
