プロドラッグの最大の強みである「体内の生体内変換（代謝）に依存する」という特徴は、特定の条件下において予期せぬリスクへと反転します。ネット上の簡易な解説記事では語られない、臨床医学上の盲点がここにあります。
第1の盲点は、「肝機能が低下している患者では、期待通りの薬効が得られない可能性がある」という点です。プロドラッグを活性体へと切り替える主役は、肝臓などに存在する代謝酵素です。重度の肝硬変や肝機能不全を患っている場合、薬を活性化させる代謝能力そのものが著しく衰えているため、通常量を服用しても活性体の血中濃度が上がらず、「薬が効かない」という事態に陥ります。
第2の盲点は、「薬物相互作用による効果の乱高下」です。例えば、抗血小板薬として心筋梗塞や脳梗塞の再発予防に使われる「クロピドグレル（プラビックス）」は、肝臓の代謝酵素CYP2C19によって活性体に変換されるプロドラッグです。しかし、胃酸を抑えるプロトンポンプ阻害薬（オメプラゾールなど）を併用すると、オメプラゾールがCYP2C19を阻害してしまい、クロピドグレルの活性化が妨げられて血栓予防効果が大幅に低下する危険性が報告されています。
さらに、抗菌薬などの一部のプロドラッグ（ピボキシル基を持つ抗生剤）では、小児が長期間服用した際に体内の「カルニチン」という成分が尿中へ過剰排泄され、「低カルニチン血症に伴う低血糖や意識障害」を引き起こすリスクがあるとして、厚生労働省やPMDA（医薬品医療機器総合機構）から厳格な注意喚起が出されています。プロドラッグという優れた外套をまとっているからこそ、その代謝産物が体にどのような影響を与えるかまで見届ける視点が不可欠なのです。
