パワーパフガールズを語る上で欠かせないのが、ポップでカラフルな世界観にダークな毒気を注入するパワーパフガールズ 歴代ヴィランの存在です。個性的すぎるパワーパフガールズ 敵キャラ 名前とその誕生背景には、大人をも唸らせる巧妙なドラマが隠されています。
シリーズ最大の宿敵であるモジョ・ジョジョ（Mojo Jojo）の正体は、かつてユートニウム博士の研究室で飼われていた助手のチンパンジー「ジョジョ」です。博士がガールズを生み出す実験の最中、落ち着きのないジョジョが博士の腕を突き飛ばしたことでケミカルXがフラスコに混入。その瞬間の大爆発をまともに浴びた結果、頭蓋骨を突き破るほど脳が巨大化し、超知能を獲得したという衝撃的な過去を持ちます。つまり、ガールズ誕生の直接の引き金を引いた張本人であり、同時にガールズとは「同じ実験室から生まれた奇妙な兄弟関係」にあるという因縁を抱えています。
さらに、ファンから絶大なカルト的人気を誇るのが、モジョ・ジョジョがガールズに対抗するために刑務所の独房で作り出した悪の男の子トリオ、ラウディラフボーイズ（The Rowdyruff Boys）です。
ユートニウム博士が「砂糖、スパイス、素敵なもの」を使ったのに対し、モジョは「犬の尻尾の毛、スナイプス（悪口・皮肉）、カタツムリの肉汁」に刑務所の便器の水（ケミカルXの代用）を混ぜ合わせて彼らを生み出しました。
- ブリック（Brick）：赤色担当。ブロッサムの対となるリーダー。後ろ向きに被った赤いキャップが特徴で、短気で威圧的な暴君。
- ブーマー（Boomer）：青色担当。バブルスの対となる存在。おバカで要領が悪く、兄貴分たちから理不尽に殴られるいじられ役。
- ブッチ（Butch）：緑色担当。バターカップの対となる狂戦士。興奮すると奇声を上げて暴れ回る危険なハイテンションボーイ。
このほかにも、オネエ言葉で話す悪魔の化身カレ（HIM）、自身の縄張りに異常な執着を見せる怪物ファジー・ラムキンズ、金と権力でスーパーパワーを買おうとする我儘富豪令嬢プリンセス・モアバックス、変身能力と美貌で男性を惑わすセデューサ、犯罪の才能が皆無でおマヌケなアメーバ・ボーイズなど、社会風刺を利かせたヴィランたちが作品の奥行きを決定づけています。
