利便性の高い一包化ですが、「処方されているすべての薬をひとつの袋にまとめること」は物理的・薬学的に不可能です。その最大の障壁となるのが、錠剤の吸湿性と安定性です。
医薬品の錠剤やカプセルは、湿気、光（紫外線）、空気中の酸素から成分を守るためにPTP包装シートで密閉されています。シートから取り出してセロハンやグラシン紙の包み紙に入れると、空気中の水分を吸収して数日で溶け出したり（潮解）、有効成分が加水分解を起こして効力を失ったりする医薬品が存在します。
一包化が原則として適さない主な医薬品区分は次の通りです。
- 高吸湿性製剤：湿気を吸うと変色・溶解・硬度低下を起こす薬（一部の降圧薬、利尿薬、抗コリン薬など）。
- 光不安定性製剤：光に当たると成分が分解し、色調変化や力価低下を招く薬（一部の精神神経用薬や循環器用薬など）。
- 口腔内崩壊錠（OD錠）の一部：唾液で素早く溶けるよう設計されているため、湿度の高い環境下で崩壊が始まってしまうもの。
- 抗がん剤・免疫抑制剤・ホルモン剤：飛散や他薬剤への粉末付着、調剤機器の汚染リスク（曝露リスク）を避けるため、一包化が禁忌とされる製剤。
- 揮発性製剤：メントール成分や昇華しやすい成分を含み、他の錠剤ににおいや成分が移ってしまう薬。
こうした医薬品が含まれている場合、薬剤師は該当する薬だけをPTPシートのまま輪ゴムや別袋でホチキス留めにするか、アルミ分包機を用いて遮光・防湿性を保った特殊な分包を行うなど、個別安全対策を講じます。
